De huidige lijn 49 ontstond in 2006 toen de verbinding tussen Amsterdam-Zuidoost en Weesp aan het GVB werd overgedragen. Voordien reed hier Connexxion, op het laatst met lijn 177 Diemen - Weesp.
Bij het ingaan van [[Dienstregeling concessie Stadsvervoer Amsterdam 2012|1 januari 2012]] werd de route in Weesp aangepast. Sindsdien rijdt Vanaf die datum reed de bus niet meer door de woonwijk Aetsveld en niet meer via het industrieterrein en de achterkant van het [[Weesp|station]]. Er wordt , maar rechtstreeks langs het centrum gereden. Daarnaast vervielen alle ritten in de avonduren en het weekeinde vanwege de geringe bezetting. De verbinding Weesp - Amsterdam-Zuidoost kwam daardoor daarmee op die tijden te vervallen; binnen Amsterdam-Zuidoost reden diverse andere buslijnen als alternatief.
{{RouteTopSpoiler|Voormalige route door Weesp (''05-2006 t/m 12-2011'')|
{{RouteRij| {{Rimg|rsr}} | Driemond, Geinbrug}}